研　究

大学院入学を希望される皆さんへ

わたしたちMSチームは、従来の脱髄疾患の概念を覆す数々の研究成果を世に送り出してきましたが、その基本はいつも患者さんを診ることで、ベッドサイドから生まれた研究ばかりです。あわせて基礎的研究も行いつつ、国内外の研究者と共同研究を推進し、みなで和気藹々と研究を行っています。ベッドサイドでの｢なぜ？｣に答えることに重きを置いており、実際に世界的な研究の多くは大学院生の手で行われてきました。私達と一緒に世界にインパクトを与えるような研究に携わってみませんか？

課題1. MOG抗体、AQP4抗体に関する臨床的研究

MOG抗体、AQP4抗体に関する臨床的研究

視神経脊髄炎（neuromyelitis optica: NMO、別名Devic病）は、視神経と脊髄を病変の首座とする中枢性炎症疾患です。私たちは、主にNMOや多発性硬化症（MS）患者の血清中の自己抗体の検索を行っています。2004年Mayo clinicとの共同研究により、中枢神経系の軟膜下や血管周囲に特異的に反応する抗体NMO-IgGが見いだされ、その後対応抗原がアクアポリン4（AQP4）であることが判明しました。本邦における多くの炎症性脱髄性疾患の診断に大きく貢献し、NMOやMSの血清や髄液中の自己抗体を判定し、臨床的特徴や治療法について研究しています。 　私たちは、従来の脱髄疾患の枠を超えたアストロサイトパチーという疾患概念を提唱し、その臨床的特徴や病態、治療法などを提唱してきました（1, 2, 3）。ミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白（MOG）抗体は古くから脱髄との関連が指摘されてきましたが否定的な論文も多くその意義は不明でしたが、近年細胞外ドメインを認識する抗体の特異度が高いことから報告が相次いでいます。当科で行った検討で、MOG抗体は急性散在性脱髄性脳脊髄炎（ADEM）の他、AQP4抗体を有しない長い脊髄炎や両側視神経炎を呈するNMO関連疾患（NMOSD）でも陽性例があることを初めて報告しました（4, 5）。 　脱髄性疾患は、本来中枢神経系において髄鞘を密に構成する白質を主体に生じる疾患と考えられてきましたが、私たちのMOG抗体陽性例の検討によって、特にてんかん発作を伴い皮質表層の片側性ないし両半球内側性皮質などに特徴的な病変を呈する一群が存在することが近年明らかとなりました（6, 7）。脱髄疾患の概念自体に大きな影響を与えうる事実であり、本研究はアメリカ神経学会雑誌の2017年3月号の巻頭言および表紙を飾りました（6）（図１）。なぜ抗MOG抗体が、このような皮質病変を起こすのかは不明であり、今後も病態など多角的に研究を進めています。

図1. 抗MOG抗体における皮質性病変。脳溝に沿った信号変化と血流増加を特徴とする。

課題2. 炎症性脱髄性疾患の病態に基づいた病勢や予後に関するバイオマーカーの研究

炎症性脱髄性疾患の病態に基づいた病勢や予後に関するバイオマーカーの研究

NMO関連疾患（NMOSD）の再発急性期では、アストロサイトマーカーであるGFAPが脳脊髄液中で著明に上昇し、MSなど他疾患との鑑別に有用である他、再発後の予後予測因子にもなり得ることを報告しています（図2: NMO再発急性期の脳脊髄液中GFAPの著明上昇)。NMOSDではAQP4抗体がアストロサイト足突起を補体介在性・補体非介在性の2つの経路で傷害していくことが分かっています（8）。今後はより簡便かつ鋭敏にアストロサイト傷害を反映するバイオマーカーの検索を進めています。近年、MOG抗体による様々な神経症状を起こす疾患（MOG抗体関連疾患）がトピックとなっています。MOG抗体陽性疾患ではNMOSDと異なり、脳脊髄液中GFAPを認めません（図3: MOG抗体陽性例、AQP4抗体陽性例、MS、コントロールでの脳脊髄液中GFAP値）。MOG抗体関連疾患がNMOとは異なる病態であることが明確に解ってきています（9）。 　多発性硬化症（MS）は主に若年女性に発症する自己免疫性疾患で、本邦にも現在約２万人の患者が罹患していると言われています。NMOと比較して多くの研究が長年行われていますが、未だに原因が殆ど解っていません。初めに世界で認められたインターフェロン療法やコパクソン、近年保健収載されたジメチルフマル酸も、有効性は明らかですがその作用機序には諸説あります。MSにおいては病態本質の不思議さもあって、パイロット的な治験薬が数々登場しては消えています。私たちは、ジメチルフマル酸が酸化的ストレスに関わるNrf2系に作用することに注目し、現在治療前後における様々な炎症・酸化ストレス関連の疾患活動性バイオマーカーの検索を行っています。

図2. NMOにおけるアストロサイトパチー

図3. MOG抗体陽性群はGFAP上昇しない

課題3. 中枢性炎症性脱髄疾患における病理学的研究－アストロサイト障害に伴う脱髄機序の解明

中枢性炎症性脱髄疾患における病理学的研究－アストロサイト障害に伴う脱髄機序の解明

わたしたちの研究チームは脱髄疾患の病理学的研究を進め、NMOやMS、Balo病の病理学的特徴を明らかにしてきました（10－13）。NMO は、抗アクアポリン4（AQP4）抗体と呼ばれる自己抗体により生じる中枢神経の炎症性疾患です。AQP4はアストロサイトに発現しているため、抗AQP4抗体によってアストロサイトが破壊されるという病態がNMOの本質と考えられています。しかし、麻痺などの臨床的障害は、その結果生じる髄鞘や神経軸索の脱落及び変性が原因と考えられますが、その規序はまだ不明です。 　私たちはアストロサイトパチーに伴って生じる脱髄規序を解明するため、人の病理検体と動物モデルを用いて検討を行っています。NMOの動物モデルは、他施設との共同研究によって独自に開発した、マウスに対し高親和性を示す抗AQP4抗体を用いて作成します。この抗体をマウスの脳に直接注入する、あるいは炎症を起こしたマウス・ラットの腹腔内に注入することで、NMOと類似の病変を作成することが可能であり（図4，5）、現在その病態解析を行っています。 　アストロサイト障害によって、二次的な脱髄がその中心部に生じることや、炎症細胞の浸潤と脱髄の範囲が相関すること、脱髄範囲の分布が神経の走行に沿って拡大していくことなど、ユニークな現象が発見されています（未発表）。現在は、さらに脱髄の根本的な分子メカニズムを解明するために研究を続けています。

図4. 血管周囲アストロサイトパチー（AQP4染色）

図5. 病変の経時的変化（縦軸：病変面積，横軸：注入後経過 (日数) ）

主な研究業績とリンク（MSチーム）

1. Takai Y, Misu T, Suzuki H, et al. Staging of astrocytopathy and complement activation in neuromyelitis optica spectrum disorders. Brain. 2021; in press. 2. Takai Y, Kuroda H, Misu T, et al. Optimal management of neuromyelitis optica spectrum disorder with aquaporin-4 antibody by oral prednisolone maintenance therapy. Mult Scler Relat Disord. 2021 Jan 22;49:102750. 3. Namatame C, Misu T, Takai Y, et al. CH50 as a putative biomarker of eculizumab treatment in neuromyelitis optica spectrum disorder. Heliyon. 2021 Jan 8;7(1):e05899. 4. Matsumoto Y, Misu T, Mugikura S, et al. Distinctive lesions of brain MRI between MOG-antibody-associated and AQP4-antibody-associated diseases. JNNP. 2020 Dec 30:jnnp-2020-324818. 5. Takai Y, Misu T, Kaneko K, et al. Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease: an immunopathological study. Brain. 2020 May 1;143(5):1431-1446. 6. Hillebrand S, Schanda K, Nigritinou M, Tsymala I, Bohm D, Peschl P, Takai Y, Fujihara K, Nakashima I, Misu T, Reindl M, Lassmann H, Bradl M. Circulating AQP4-specific auto-antibodies alone can induce neuromyelitis optica spectrum disorder in the rat. Acta Neuropathol. 2019 Mar;137(3):467-485. 7. Kaneko K, Sato DK, Nakashima I, et al. CSF cytokine profile in MOG-IgG+ neurological disease is similar to AQP4-IgG+ NMOSD but distinct from MS: a cross-sectional study and potential therapeutic implications. JNNP. 2018 Sep;89(9):927-936. 8. Nishiyama S, Misu T, Shishido-Hara Y, et al. Fingolimod-associated PML with mild IRIS in MS: A clinicopathologic study. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2017 Nov 10;5(1):e415. 9. Ogawa R, Nakashima I, Takahashi T, et al. MOG antibody-positive, benign, unilateral, cerebral cortical encephalitis with epilepsy. Neuro Neuroimmunol Neuroinflam 2017; e322. 10. Fujimori J, Takai Y, Sato DK, et al. Bilateral frontal cortex encephalitis and paraparesis in a patient with anti-MOG antibodies. JNNP. 2017; 88: 534-536.

関連リンク（MSチーム） 東北大学多発性硬化症治療学講座

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