研究トピックス
脳内の交通渋滞がパーキンソン病を誘発する − パーキンソン病関連遺伝子DNAJC13変異によるαシヌクレイン蓄積・ドパミン神経変性のメカニズムを解明
2018/01/17
Parkinson’s disease-linked DNAJC13 mutation aggravates alpha-synuclein-induced neurotoxicity through perturbation of endosomal trafficking.
Yoshida S, Hasegawa T*, Suzuki M, Sugeno N, Kobayashi J, Ueyama M, Fukuda M, Ido-Fujibayashi A, Sekiguchi K, Ezura M, Kikuchi A, Baba T, Takeda A, Mochizuki H, Nagai Y and Aoki M. (*corresponding author) Hum Mol Genet 2018 [Epub ahead of print] https://doi.org/10.1093/hmg/ddy003
【研究内容】
当科の長谷川 隆文（はせがわ たかふみ）准教授、吉田隼（よしだ しゅん）非常勤研究員らの研究グループは、大阪大学大学院医学系研究科神経難病認知症探索治療学寄附講座の永井 義隆（ながい よしたか）寄附講座教授との共同研究により、DNAJC13遺伝子の変異が原因となる遺伝性パーキンソン病（PARK21）の発症メカニズムを明らかにしました。
パーキンソン病では脳内に有毒なαシヌクレイン（悪玉タンパク）蓄積が生じ、神経細胞が徐々に死んでいくと考えられています。本研究では、遺伝子変異により生じた異常DNAJC13が細胞内輸送システムの渋滞をまねき、神経細胞へのαシヌクレインタンパク蓄積とドパミン神経細胞死を引き起こすことを明らかにしました（図1）。これらの新知見は、パーキンソン病発症メカニズムの理解に大きく貢献すると同時に、今後の進行抑制治療薬開発に重要なヒントを与えることが期待されます。
本研究成果は、2018年1月3日に英国科学誌Human Molecular Genetics（電子版）に掲載されました。本研究は、日本医療研究開発機構 難治性疾患実用化研究事業「脳科学研究戦略推進プログラム（融合脳） レビー小体病の早期診断技術と根本治療薬の開発」・「プリオノイド蛋白質の凝集・伝播を標的とした神経コンフォメーション病の治療法開発」、日本学術振興会 科学研究費助成事業 新学術領域研究「脳タンパク質老化と認知症制御」、および科学研究費助成事業 基盤(C)の支援を受けて行われました。 （吉田 隼，長谷川 隆文）
図1. DNAJC13遺伝子の異常による神経細胞死誘導の概念図
正常DNAJC13は初期エンドソームから後期エンドソーム・リサイクルエンドソームへの輸送を制御している（左）。一方、遺伝子変異により生じた異常DNAJC13は初期エンドソーム上でアクチンの足場を上手く作れないため、初期エンドソームから次の目的地への輸送が滞ってしまう（右）。結果として、αシヌクレイン（悪玉タンパク）が細胞内に過剰に蓄積し、神経細胞死が誘導される。
図1.
(図1. DNAJC13遺伝子の異常による神経細胞死誘導の概念図.png) |
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